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Nov 30, 2023

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npj Flexible Electronics Band 6, Artikelnummer: 49 (2022) Diesen Artikel zitieren 6215 Zugriffe 16 Zitate 8 Altmetric Metrics Details Zahnkaries verursacht durch orale Mikrobiom-Dysbiose mit dem

npj Flexible Electronics Band 6, Artikelnummer: 49 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Zahnkaries, verursacht durch eine Dysbiose des oralen Mikrobioms mit einer Zunahme säurebildender Bakterien, ist weltweit die häufigste nicht übertragbare Krankheit. Frühzeitige Prävention und rechtzeitige Fluoridbehandlung sind für die Behandlung von Kariesläsionen von entscheidender Bedeutung. Um die Herausforderungen der In-situ-Erkennung und der topischen Arzneimittelabgabe in der Mundhöhle zu bewältigen, wurde ein miniaturisiertes, batterieloses und tragbares Zahnpflastersystem zur Überwachung der Mikroumgebung und zur kontrollierten Fluoridbehandlung entwickelt. Durch die Integration von Nahfeldkommunikation ermöglicht das Dentalpflaster bei konformer Anbringung an der Zahnoberfläche eine drahtlose Energiegewinnung und Datenübertragung mit mobilen Endgeräten wie Smartphones. Die durch den Bakterienstoffwechsel verursachte saure Mikroumgebung wird elektrochemisch erfasst, während Fluoride lokal von der elektrisch reagierenden Medikamentenabgabeelektrode für eine bedarfsgerechte Behandlung abgegeben werden können. Als flexible Elektronik, die bis zu den Zähnen reicht, bietet dieses intraorale theranostische tragbare System eine inspirierende Plattform für die Point-of-Care-Überwachung und Behandlung von Zahnkaries und Munderkrankungen.

Das Mikrobiom, das verschiedene Teile des Körpers besiedelt, steht in engem Zusammenhang mit der Gesundheit, deren Stoffwechsel über die Mikroumgebung dynamisch mit dem Wirt interagiert1. Das orale Mikrobiom ist eine der größten mikrobiellen Gemeinschaften im Körper, die beim Auftreten einer Dysbiose zu oralen oder systemischen Erkrankungen führen kann2. Zahnkaries ist weltweit die häufigste nicht übertragbare Krankheit, die durch die Erhöhung des kariogenen Mikrobioms in der Mundhöhle verursacht wird. Schätzungen zufolge sind 2,3 Milliarden Menschen von Karies in den bleibenden Zähnen betroffen, wobei die weltweite Prävalenz in allen Altersgruppen bei 35 % liegt3,4. Obwohl Zahnkaries als globale Herausforderung für die öffentliche Gesundheit anerkannt ist, wird sie im persönlichen Mundgesundheitsmanagement immer noch vernachlässigt. Sie verläuft oft verborgen und verursacht im Krankheitsverlauf keine Schmerzen oder Beschwerden. Die wahrnehmbaren starken Zahnschmerzen treten erst dann auf, wenn sich die Karies auf die Zahnpulpa ausbreitet, was zu Infektionen, Sepsis und sogar Zahnverlust führen kann5. Solche dauerhaften Schäden an den Zähnen erfordern Behandlungen, die die Entfernung des erkrankten Zahngewebes und das Einsetzen der Füllung umfassen. Im Gegensatz dazu kann die Läsion in einem frühen Stadium durch topische Fluoridexposition leicht gestoppt und rückgängig gemacht werden. Leider bleiben chirurgische Eingriffe nach der Kariesbildung die wichtigste klinische Strategie zur Kariesbehandlung, da die frühen Veränderungen des Zahnschmelzes mit der herkömmlichen klinischen visuellen Untersuchung und zahnärztlichen Röntgenaufnahme nicht erkennbar sind6. Daher ist die Entwicklung eines Point-of-Care-Sensorsystems mit hoher Empfindlichkeit, das in die Therapie integriert ist, für die frühzeitige Prävention und rechtzeitige Behandlung von Zahnkaries äußerst wünschenswert.

Kariesläsionen werden durch die topische Dysbiose des oralen Mikrobioms auf der Zahnoberfläche induziert. Die säurebildenden und sauren Bakterien reichern sich in der Mikroumgebung an und verdauen fermentierbare Kohlenhydrate zu sauren Metaboliten, die den Zahnschmelz im Laufe der Zeit teilweise demineralisieren7,8. Der Kariesaktivitätstest wurde für die klinische Bewertung der azidogenen Fähigkeit des Mikrobioms entwickelt, das durch In-vitro-Kultivierung9 vom Zahn entnommen wurde. Er ist jedoch zeitaufwändig und liefert keine Informationen über den Mundzustand in Echtzeit. Die In-situ-Überwachung der topischen Mikroumgebung auf der Zahnoberfläche ist erwünscht, um den dynamischen Prozess der Demineralisierung anzuzeigen, der für das Auge unsichtbar ist. In jüngster Zeit hat die boomende flexible Elektronik die Entwicklung tragbarer Geräte stark vorangetrieben10,11,12,13. Integriert in elektrochemische Sensoren werden sie für die kontinuierliche Analyse von Stoffwechselmolekülen in Bioflüssigkeiten eingesetzt, was vielversprechende Möglichkeiten für die Überwachung der Schwankungen der oralen Mikroumgebung bietet. Es wurden Versuche zur intraoralen tragbaren elektrochemischen Sensorik unternommen, indem das Gerät am Mundschutz befestigt wurde14,15. Das sperrige System aufgrund der starren Lithium-Ionen-Batterie und des Datenübertragungsmoduls schränkt jedoch zwangsläufig die weitere Miniaturisierung und Flexibilität des Geräts ein, was sich auf den Tragekomfort auswirkt und die topische orale Mikroumgebungsanalyse nicht realisieren kann. Alternativ hat sich die Nahfeldkommunikationstechnologie (NFC) als Energiegewinnungsoption für miniaturisierte und flexible tragbare Geräte herausgestellt, die die gleichzeitige Übertragung von Daten und Energie durch induktive Kopplung ermöglicht16,17. Daher dient ein konformes tragbares elektronisches System einschließlich NFC und dem elektrochemischen Sensor mit geringem Stromverbrauch als ideale Lösung für die In-situ-Mikroumgebungsüberwachung in der Mundhöhle.

Die rechtzeitige Behandlung von Zahnkaries ist ebenso wichtig wie die Diagnose, da Karies oft nicht selbstlimitierend ist und ohne die richtige Pflege bis zur Zerstörung des Zahns fortschreiten kann6. Die Kariesläsion im Frühstadium kann durch die erneute Ablagerung von Mineralien gestoppt werden. Die Einwirkung von Fluoriden ist eine der wirksamsten Maßnahmen zur Vorbeugung von Zahnkaries. Es kann nicht nur zusammen mit Kalzium und Phosphat die Remineralisierung der Zähne fördern, sondern auch das Wachstum kariesbedingter Bakterien hemmen18. Dennoch ist die topische Arzneimittelabgabe in der Mundhöhle aufgrund der Beeinträchtigung durch Speichel und der schlechten lokalen Retention eine Herausforderung19. Traditionell werden die Fluoride mit Zahnpasta oder Mundwasser verabreicht. Obwohl sie eine hohe Konzentration enthalten, ist die Ausnutzung aufgrund der kurzen Retentionszeit und der geringen Retentionsmengen schlecht. Eine solche Abgabe, die einer eingeschränkten Kontrolle unterliegt, kann auch zu einem übermäßigen Einsatz von Fluoriden führen, was zu Zahnfluorose führen und das Gleichgewicht des oralen Mikrobioms beeinträchtigen kann20. Daher besteht dringender Bedarf für eine kontrollierte topische Arzneimittelabgabelösung zur oralen Anwendung. Aufgrund der schnellen Reaktion und guten Steuerbarkeit wurde die elektrisch kontrollierte Arzneimittelfreisetzung auf der Basis eines intrinsisch leitenden Polymers für die Feedback-Therapie entwickelt21. Aufgrund des geringen Stromverbrauchs kann es gut mit dem NFC-basierten tragbaren intraoralen elektronischen System mithalten, das eine potenzielle Strategie für die topische und bedarfsgesteuerte Fluoridabgabe bei Kariesläsionen in der Mundhöhle bietet.

Hier berichten wir über ein vollständig integriertes tragbares und batterieloses Zahnpflaster, das die orale Mikroumgebung vor Ort drahtlos überwachen und bei Bedarf Medikamente verabreichen kann. Das Zahnpflaster besteht aus der Steuerschaltung und der funktionellen Elektrodenanordnung, ist miniaturisiert und flexibel und kann konform mit dem Zahn verbunden werden. Ein elektrochemischer potentiometrischer Sensor wird entwickelt, um die Schwankungen des topischen sauren Milieus zu erkennen, die durch den oralen mikrobiellen Stoffwechsel auf der Zahnoberfläche verursacht werden, und so vor möglichen Kariesläsionen zu warnen. Durch elektrische Stimulation werden Fluoride rechtzeitig abgegeben, um eine Feedback-Therapie zu ermöglichen. Das NFC-Modul wurde entwickelt, um die drahtlose Übertragung von Energie und Daten mit mobilen Endgeräten zu ermöglichen und so die intraorale Erfassung und aktiv gesteuerte Arzneimittelabgabe ohne integrierte Batterien zu ermöglichen. Die an den Zähnen befestigte flexible Elektronik bietet eine Lösung zur Kariesprävention, die bei der Überwachung und Behandlung oraler Erkrankungen vielversprechend ist.

Die Mundbakterien verstoffwechselten Speisereste und produzierten im Laufe der Zeit Säure auf der Zahnoberfläche. Die Kariesläsion entstand, als die Zähne im sauren Milieu ständig demineralisiert wurden. Um die Schwankungen der Mikroumgebung vor Ort zu überwachen und Fluoride topisch in die Mundhöhle zu verabreichen, wurde ein miniaturisiertes, batterieloses und tragbares Zahnpflastersystem für die Behandlung von Kariesläsionen entwickelt (Abb. 1a). Um die Sicherheit und den Komfort beim Tragen umfassend zu berücksichtigen, wurde das Zahnpflaster zur Reduzierung der Größe in einer Doppelschichtstruktur aufgebaut, die aus einem Steuerkreis und einer Elektrodenanordnung bestand.

ein Schema des Dental-Patch-Systems, bestehend aus der Steuerschaltung und dem Elektrodenarray für die In-situ-Überwachung der oralen Mikroumgebung und die bedarfsgesteuerte Medikamentenabgabe. b Blockdiagramm und Funktionsprinzip des Systems. NFC-Nahfeldkommunikation, MCU-Mikrocontrollereinheit, ADC-Analog-Digital-Wandler, DAC-Digital-Analog-Wandler, CPU-Zentraleinheit, Amp-Operationsverstärker, WE-Arbeitselektrode, RE-Referenzelektrode. c Optisches Bild (I) des Zahnpflasters. Maßstabsleiste, 1 cm. Die Vorderseite (II) war der Steuerkreis, während die Rückseite (III) die Elektrodenanordnung war.

Die erste Schicht war der Steuerkreis, der die drahtlose Energiegewinnung, die Sensorsteuerung, die Steuerung der Arzneimittelabgabe und die drahtlose Datenübertragung ermöglichte. Die auf dem Polyimid (PI)-Substrat gefertigte Schaltung war flexibel und dünn. Um ein kompaktes Design zu gewährleisten, wurde die Schaltung doppelseitig aufgebaut (Ergänzende Abbildung 1). Auf der Vorderseite befanden sich der NFC-Chip, der Mikrocontroller-Einheitschip (MCU), Widerstände und Kondensatoren, während sich auf der Rückseite die NFC-Antenne aus Kupferdraht befand. Die zweite Schicht war das Elektrodenarray einschließlich des Sensormoduls und des Arzneimittelabgabemoduls. Die elektrochemischen Elektroden wurden von einem dünnen und dehnbaren Polydimethylsiloxanfilm (PDMS) getragen und über leitende Punkte mit dem Stromkreis verbunden. Wenn kariogene Bakterien Säure auf dem Zahn produzierten, würde die Änderung des pH-Werts in der topischen Mikroumgebung vom elektrochemischen potentiometrischen Sensor des Zahnpflasters aufgezeichnet und an das Smartphone übertragen. Die Warnungen vor möglichen Kariesläsionen würden entsprechend ausgegeben (Ergänzende Abbildung 2). Bei Bedarf konnte der Befehl von der maßgeschneiderten mobilen Anwendung zur bedarfsgesteuerten Freisetzung von Fluoriden an das Arzneimittelabgabemodul gesendet werden. Dies war eine effiziente Möglichkeit, das Stadium der Kariesläsion anzuhalten und umzukehren, indem die bakterielle Aktivität gehemmt und die Remineralisierung gefördert wurde.

Um das Funktionsprinzip des Dental-Patch-Systems zu veranschaulichen, wurde das Blockdiagramm in Abb. 1b dargestellt. Durch die induktive Kopplung unter einem 13,56 MHz elektromagnetischen Feld konnte die Energie drahtlos vom NFC-fähigen Smartphone an die NFC-Antenne übertragen werden. Die gewonnene Energie wurde vom NFC-Chip auf einen stabilen Spannungsausgang als Stromversorgung für das batterielose System moduliert (ergänzende Abbildung 3). Um dem begrenzten Platz in der Mundhöhle gerecht zu werden, ist der stromsparende MCU-Chip mit Signalkettenperipheriegeräten integriert, darunter ein Analog-Digital-Wandler (ADC), mehrere Operationsverstärker (Amp) und ein Digital-Analog-Wandler (DAC) wurde eingeführt, um die Schaltkreisgröße, den Stromverbrauch und die Materialkosten zu reduzieren (Ergänzende Abbildungen 4, 5). Für die Überwachung saurer Mikroumgebungen wurde mit dem MCU-Chip die elektrochemische Potentiometerschaltung im offenen Kreislauf etabliert. Das Potenzial der pH-empfindlichen Elektrode wurde abgetastet, vom ADC in digitale Signale umgewandelt und drahtlos an das Smartphone zur Datenverarbeitung durch den NFC-Chip und die Antenne übertragen. Der pH-Wert wird auf dem Bildschirm angezeigt. Wenn sich herausstellte, dass der Zahn langfristig einer sauren Umgebung ausgesetzt war, konnte der Behandlungsbefehl über das Smartphone gegeben werden. Für das Arzneimittelabgabemodul wurde mittels DAC ein konstantes Potenzial an die Elektroden angelegt, um Fluoride elektrisch freizusetzen. Das Freisetzungspotenzial und die Freisetzungszeit könnten je nach Bedarf eingestellt werden, um die Menge der abgegebenen Fluoride anzupassen.

Das tragbare Zahnpflastersystem wurde entwickelt, um den Bedarf an In-situ-Erkennung und Medikamentenabgabe in der Mundhöhle zu decken. Wie in Abb. 1c I dargestellt, betrugen die Größe, Gesamtdicke und Gesamtmasse des Zahnpflasters 10 mm × 8 mm, 1,5 mm bzw. 90 mg. Auf der Vorderseite des Pflasters befand sich der Steuerkreis (Abb. 1c II), auf der Rückseite befand sich die Elektrodenanordnung (Abb. 1c III). Das Pflaster war miniaturisiert und leicht (ergänzende Abbildung 6). Durch den Einsatz von NFC realisierte das System nicht nur die drahtlose Kommunikation mit den mobilen Endgeräten, sondern beseitigte auch die Einschränkung der starren Bordbatterien. Durch die Reduzierung der Schaltkreiskomponenten wurde das System integrierter, was den Tragekomfort und die Sicherheit beim Tragen bei der intraoralen Anwendung erheblich verbesserte. Das elektrochemische Sensormodul bildete zusammen mit dem elektrisch gesteuerten Arzneimittelabgabemodul eine effiziente theranostische Plattform für die Überwachung und Behandlung von Zahnkaries.

Um die Echtzeiterkennung und kontrollierbare Arzneimittelabgabe zu realisieren, wurde ein auf elektrochemischen Tests basierendes Elektrodenarray zur Überwachung der Mikroumgebung und des Fluoridtransports entwickelt. Wie in Abb. 2a dargestellt, war das flexible Elektrodenarray mit 15 mg miniaturisiert, ultradünn und leicht. Es bestand aus einem mehrschichtigen Stapel, einschließlich der siebgedruckten leitfähigen Tinten als elektrochemische Elektrodenschnittstelle, Kupferdrähten und Kupferpunkten als leitfähigen Bahnen sowie PI- und PDMS-Filmen als Substrate und Einkapselungen. Die Zwei-Elektroden-Konfiguration wurde für das Sensor- und Arzneimittelabgabemodul übernommen, einschließlich einer Kohlenstoff-Arbeitselektrode und einer Ag/AgCl-Referenzelektrode. Die Kupferdrähte wurden im FPCB-Verfahren (Flexible PCB) hergestellt und zur Isolierung mit PI verkapselt. Die Kupferpunkte wurden für den Stromkreisanschluss konzipiert. Um die Schnittstelle des tragbaren Elektrodenarrays auf der Zahnoberfläche zu verbessern, wurden die Verbindungen durch Laserschneidtechnik in eine Serpentinenform gebracht. Das Array wurde auf einem PDMS-Film mit hoher Biokompatibilität fixiert, der eine konforme Befestigung am Zahn ermöglichte. Wie in Abb. 2b gezeigt, konnte die Elektrodenanordnung Biegungen und Dehnungen standhalten, ohne dass die Schaltkreise mechanisch brachen (ergänzende Abb. 7). Das mehrschichtige und ultradünne Design bot zusammen mit den Serpentinenbahnen eine gute Flexibilität für die Elektrodenanordnung und erhöhte ihre Toleranz gegenüber mechanischen Verformungen, was ihre Funktionalität am Zahn sicherstellte.

a Optisches Bild und Explosionsansicht des Elektrodenarrays. Maßstabsleiste, 3 mm. Die Elektrodenanordnung bestand aus siebgedruckten leitfähigen Tinten als elektrochemische Elektrodenschnittstelle, Kupferdrähten und Kupferpunkten als leitfähigen Bahnen sowie PI- und PDMS-Filmen als Substrate und Einkapselungen. Die flexible Elektrodenanordnung war miniaturisiert, ultradünn und leicht und passte konform auf den Zahn. b Mechanische Verformungen des flexiblen Elektrodenarrays einschließlich Biegen und Strecken. c Schematische Darstellung der mehrschichtigen Modifikation der Elektroden in Explosionsdarstellung. d Rasterelektronenmikroskopische (REM) Aufnahme einer mit Polyanilin (PANi) modifizierten Elektrode. Maßstabsbalken, 100 nm. e REM-Bild einer mit Polypyrrol (PPy) modifizierten Elektrode. Maßstabsbalken, 1 μm. f Energiedispersive Spektroskopie (EDS)-Bilder von Polypyrrol/Fluorid (PPy/F), das elektrolytisch auf der Arbeitselektrode des Medikamentenabgabemoduls abgeschieden wurde, einschließlich der Elementkartierung von C (rot), N (grün) und F (blau).

Die Elektroden wurden Schicht für Schicht zur Erkennung und Medikamentenbeladung modifiziert (Abb. 2c). Die konjugierten leitenden Polymere wie Polyanilin (PANi) und Polypyrrol (PPy) waren aufgrund ihrer guten Stabilität, Biokompatibilität und elektrischen Eigenschaften ideale Materialien für tragbare Elektronik22. Für den Sensor wurde PANi als pH-Sensorschicht entwickelt. Vor der Modifikation des PANi wurden zunächst Goldnanopartikel auf der Kohlenstoff-Arbeitselektrode abgeschieden, um die Leitfähigkeit der Elektroden zu verbessern (ergänzende Abbildung 8). Anschließend wurde PANi in situ auf der Elektrode durch elektrochemische Cyclovoltammetrie synthetisiert (ergänzende Abbildung 9). Die Elektrode wurde nach der Modifikation mit einem Rasterelektronenmikroskop (REM) charakterisiert. Das PANi hatte eine korallenartige Morphologie (Abb. 2d), die auf der mit Goldnanopartikeln modifizierten Kohlenstoffelektrode wuchs (ergänzende Abb. 10). Das H+ könnte von PANi reversibel als Dopingmittel eingefangen werden. Durch die Protonierungs- und Deprotonierungsreaktion wechselte PANi zwischen seinen beiden Zuständen Emeraldinbase und Emeraldinsalz, wodurch sich das Leerlaufpotential der Elektrode änderte23. Die Polyvinylbutyral (PVB)-Mischung, die Kohlenstoffnanoröhren und gesättigtes Natriumchlorid enthielt, wurde auf die Referenzelektrode aufgetragen, um ein stabiles Potential aufrechtzuerhalten und die Potentialdrift zu reduzieren.

Für das Arzneimittelabgabemodul wurde das intrinsisch leitende Polymer PPy aufgrund seiner Dotierungs- und Entdotierungseigenschaften auf der Elektrode als elektrisch reagierender Arzneimittelträger modifiziert. Wenn sein Monomer Pyrrol oxidiert und zu PPy polymerisiert wurde, würden die anionischen Dotierstoffe in der Lösung in die Hauptkette des Polymers eingebaut, um die positiven Ladungen auszugleichen24. Zur Beladung mit Fluoriden wurden die Elektroden mittels elektrochemischer Chronopotentiometrie in der pyrrolhaltigen Natriumfluoridlösung zur Modifikation der Polypyrrol-Fluorid-Schicht (PPy/F) mit einem konstanten Strom beaufschlagt. Um die spontane Freisetzung der Fluoride zu reduzieren, wurde ein Polyanion, Polystyrolsulfonat (PSS), als Dotierungsmittel verwendet, um auf die gleiche Weise eine weitere Polypyrrol/PSS-Schicht (PPy/PSS) über der PPy/F-Schicht zu bilden. Der anionische Dotierstoff PSS könnte innerhalb der Hauptkette des Polymers eine stabile Verbindung bilden, die eine blockierende Wirkung auf die spontane Freisetzung der Fluoride unten ausübt25,26. Das Potential der Elektrode blieb während der Synthese konstant, was auf ein stabiles Wachstum von PPy/PSS und PPy/F hinweist (ergänzende Abbildung 11). Die Elektrode wurde nach der Modifikation durch SEM charakterisiert. Eine Blumenkohlmorphologie zeigte die erfolgreiche Herstellung von PPy (Abb. 2e). Die Elementaranalyse des energiedispersiven Spektrometers (EDS) wurde verwendet, um die Zusammensetzung der Medikamentenabgabeelektrode zu demonstrieren. Das Ergebnis zeigte, dass die Blumenkohlstruktur aus Kohlenstoff (C), Stickstoff (N) und Fluor (F) bestand, was weiter bewies, dass die Fluoride im PPy gut dotiert waren (Abb. 2f).

Um die Genauigkeit und Zuverlässigkeit der Überwachung in der Mundhöhle sicherzustellen, wurden die Leistungen des Sensors zunächst in vitro untersucht. Basierend auf dem oben beschriebenen pH-Sensor wurde zur Erfassung eine elektrochemische Potentiometerschaltung mit offenem Schaltkreis und einem Design mit geringem Stromverbrauch eingesetzt. Der gesunde Mund hatte aufgrund der Pufferfunktion des Speichels einen pH-Wert von etwa 7, während der Wert bei Auftreten der Karies unter 5 sinken konnte27. Um den Nachweisprozess der Ansäuerung der oralen Mikroumgebung bei Entmineralisierung zu simulieren, wurde der Sensor wiederholt im Puffer getestet, wobei sich der pH-Wert von 8 auf 3 änderte. Das Potential des Sensors blieb bei verschiedenen pH-Werten auf einem konstanten Wert stabil, was eine Sprungantwort zeigte (Abb. 3a). Die Reaktion des pH-Sensors entsprechend den pH-Änderungen hing hauptsächlich von der Ionenaustauschrate (H+) zwischen dem PANi und der Lösung ab, die sehr schnell erfolgte (ergänzende Abbildung 12). Um die Reproduzierbarkeit der entwickelten pH-Sensoren sicherzustellen, wurden Dreifachmessungen mit verschiedenen Elektroden durchgeführt, die ähnliche Steigungen zeigten. Obwohl die Empfindlichkeiten nahe beieinander liegen, sind die absoluten Spannungsreaktionen der drei Sensoren bei demselben pH-Wert häufig unterschiedlich (ergänzende Abbildung 13). Dies ist auf die Unterschiede bei der manuellen Vorbereitung der ionenselektiven Membran zurückzuführen. Um dieses Problem zu lösen, wurde bei der Messung des pH-Werts eine Einpunktkalibrierung verwendet, indem die Sensorpotentialreaktion des pH-Werts für jede Elektrode auf 7 bis 0 mV eingestellt wurde. Anschließend wurde ein linearer Zusammenhang zwischen dem Potential und dem pH-Wert angepasst, und das Bestimmtheitsmaß (R2) betrug 0,9990 (Abb. 3b). Der Sensor zeigte ein nahezu Nernstsches Verhalten mit einer Empfindlichkeit von 62,97 mV pro Dekade H+-Konzentration. Die Interferenzen der primären Elektrolyte im Speichel, einschließlich Kalium, Kalzium, Natrium und Magnesium, wurden auch bei physiologischen Konzentrationen untersucht28,29. Der Sensor reagierte kaum auf andere potenzielle Störionen, sondern zeigte nur Sprungantworten auf das Zielion (H+), was darauf hindeutet, dass der Sensor eine hervorragende Selektivität aufwies (Abb. 3c).

a Potentialantworten des elektrochemischen Sensors bei Änderung des pH-Werts von 8 auf 3. b Lineare Anpassungskurve der Potentialantwort über dem pH-Wert (N = 3). Fehlerbalken zeigten Standardabweichungen an. c Selektivitätstest des elektrochemischen Sensors mit den Interferenzen von K+, Ca2+, Na+ und Mg2+. d Schematische Darstellung der pH-Überwachung des Zahnbelagbildungsprozesses durch Streptococcus mutans (S. mutans). e Die pH-Überwachungskurve (rot) des Zahnbelagbildungsprozesses von S. mutans mit dem Vergleich (blau) des Standard-pH-Meters. Die Einschübe zeigten schematisch den Wachstumsprozess von Zahnbelag, einschließlich des nackten Zahnschmelzes (I), der Kolonisierungs- (II), der Proliferations- (III) und der reifen Stadien (IV) der Bakterien. f REM-Bilder von nackten Zahnschmelzscheiben (I) und S. mutans-Zahnbelag, der auf den Zahnschmelzscheiben für verschiedene Zeiträume wächst, darunter 4 Stunden (II), 7 Stunden (III) und 10 Stunden (IV). Die Bilder entsprechen den verschiedenen Stadien des Wachstumsprozesses von Zahnbelag. Maßstabsbalken, 1 μm.

Als chronische und fortschreitende Infektionskrankheit, die hauptsächlich durch bakterielle Infektionen verursacht wird, entstand Zahnkaries aufgrund der dynamischen Wechselwirkungen zwischen Zahn und Mikrobiom. Unter den oralen Mikrobiomen war Streptococcus mutans (S. mutans) der typischste Erreger im Zusammenhang mit der Kariesläsion30. Da S. mutans in der Lage ist, Säure zu produzieren und in einer stark sauren Umgebung zu überleben, wurde er als Hauptursache für Zahnkaries identifiziert31. Daher wurde der Sensor durch die S. mutans-Zahnplaque-Wachstumsexperimente weiter validiert (Abb. 3d). Die Zahnschmelzscheibe wurde der Bakteriensuspension von S. mutans ausgesetzt, die Saccharose als Kohlenhydratquelle enthielt. Die pH-Schwankung der Kulturmediumumgebung wurde mit dem entwickelten pH-Sensor 10 Stunden lang überwacht, was mit den Nachweisergebnissen des Standard-pH-Meters übereinstimmte (Abb. 3e). Die Ergebnisse der kontinuierlichen Überwachung zeigten, dass der pH-Wert im Laufe der Zeit von 6,9 auf 4,5 sank, was darauf hindeutet, dass die Bakterien während des Bildungsprozesses des Zahnbelags ständig Säure produzierten.

Darüber hinaus wurden die Zahnbeläge untersucht, die sich in verschiedenen pH-Schwankungsstadien auf den Zahnschmelzscheiben bildeten, um den Zusammenhang zwischen Bakterienvermehrung und Säurestoffwechsel zu veranschaulichen. Die Oberfläche des Zahnschmelzes war zu Beginn glatt und bestand aus Hydroxylapatit (Abb. 3f I). In Abb. 3e war zu erkennen, dass der pH-Wert recht langsam abnahm und zu Beginn aufgrund der Pufferung von Elektrolyten in der Umgebung nahe 7 blieb. Ab der vierten Stunde begann der pH-Wert zu sinken, da sich die Bakterien nach und nach auf dem Zahn ansiedelten. Die Bakterien konnten wasserunlösliche Polysaccharide absondern, was ihre Anhaftung an der Zahnoberfläche begünstigte (Abb. 3f II). Dann sank der pH-Wert mit der Vermehrung und Verstoffwechselung der Bakterien rasch ab. Da S. mutans stark säurebildend und säurebildend war, vermehrte es sich schnell, sobald das saure Milieu etabliert war. In der siebten Stunde sank der pH-Wert der Mikroumgebung auf 5,5, während auf dem Zahnschmelz eine Bakterienmatrix mit poröser Struktur beobachtet wurde (Abb. 3f III). Die poröse Netzwerkmatrix vergrößerte nicht nur die Adhäsionsfläche der Bakterien, sondern förderte auch den Nährstoff- und Sauerstoffaustausch der darunter liegenden Bakterien und sorgte so für eine günstige und schützende Wachstumsumgebung32. Schließlich erreichte der pH-Wert der Umgebung einen stabilen Wert von 4,5, was zu einer ständigen Demineralisierung des Zahns und einem schnellen Fortschreiten der Kariesläsion führen könnte. Auf dem Zahnschmelz bildete sich ein reifer Zahnbelag mit Bakterienkolonien und extrazellulärer Matrix (Abb. 3f IV). Wenn die Bakterien entfernt wurden, konnte sich der pH-Wert der Mikroumgebung auf nahezu 7 erholen (ergänzende Abbildung 14). Der entwickelte pH-Sensor mit hoher Empfindlichkeit und Selektivität könnte vor allem den Säurestoffwechsel der kariogenen Bakterien während der Bildung des Zahnbelags überwachen und verspricht, zur Anzeige der Mikroumgebungsschwankungen auf dem Zahnschmelz eingesetzt zu werden.

In realen Szenarien waren Zähne, Ernährung, Mikrobiom und Zeit die Hauptfaktoren, die am Zahnkariesprozess beteiligt waren6. Die kariogenen Bakterien in der Mikroumgebung verstoffwechselten Kohlenhydrate aus Speiseresten und produzierten im Laufe der Zeit Säuren, die zur Demineralisierung des Zahns und damit zu Kariesläsionen führten. Das entwickelte intelligente Zahnpflaster könnte den Übersäuerungszustand der oralen Mikroumgebung durch die Echtzeiterkennung von pH-Schwankungen auf der Zahnoberfläche bewerten und so die Überwachung und Frühwarnung einer laufenden Kariesläsion ermöglichen (Abb. 4a).

a Schematische Darstellung der Erkennung von Kariesläsionen durch Überwachung der pH-Schwankung der topischen oralen Mikroumgebung. Das kariogene Mikrobiom verstoffwechselte Kohlenhydrate aus Speiseresten und produzierte im Laufe der Zeit Säuren, die zu Kariesläsionen führten. Das entwickelte Zahnpflastersystem konnte für die In-situ-Erkennung gut am Zahn befestigt werden. b Echtzeitüberwachung des oralen pH-Werts, nachdem der Freiwillige reines Wasser (pH = 6,8), saures Cola (pH = 2,5) und alkalisches Sodawasser (pH = 8,0) getrunken hatte. Der Freiwillige trank abwechselnd Cola- oder Sodawasser, Wasser, Cola- oder Sodawasser und Wasser. c Topische orale pH-Schwankung der Mikroumgebung der Probanden, die im Laufe eines Tages durch das Zahnpflaster festgestellt wurde. Um 12:00 und 18:00 Uhr nahmen die Freiwilligen kohlenhydratreiche Mahlzeiten zu sich. d Die Kariesaktivität der Freiwilligen wurde mit einem kommerziellen kolorimetrischen Kit gemessen. Die Mundbakterien wurden von der Zahnoberfläche entnommen und 48 Stunden lang in dem Medium mit einem Säureindikator kultiviert. Der Gelbgrad zeigte die Fähigkeit oraler Bakterien zur Säureproduktion an.

Das tragbare Zahnpflaster kann mit einem transparenten Zahnstreifen zur In-situ-Erkennung gut am Zahn befestigt werden. Um die Auswirkung einer temporären Diät auf die orale Mikroumgebung zu untersuchen, wurde der topische pH-Wert am Zahn aufgezeichnet, nachdem der Freiwillige reines Wasser (pH = 6,8), saure Cola (pH = 2,5) und alkalisches Sodawasser (pH =) getrunken hatte 8,0). Wie in Abb. 4b dargestellt, stieg der topische pH-Wert nach dem Trinken des alkalischen Sodawassers von primär 5,0 auf 6,0 und erholte sich nach dem Trinken des reinen Wassers. Ebenso sank der topische pH-Wert nach dem Konsum von saurer Cola unter 3,0 und erholte sich nach dem Trinken des Wassers. Da die flüssigen Getränke nicht am Zahn haften blieben, konnte durch das Trinken von reinem Wasser das restliche Getränk in der Mundhöhle entfernt werden, wodurch der topische orale pH-Wert wieder auf seinen ursprünglichen Zustand gebracht wurde. Die Ergebnisse stimmten mit Studien überein, die zeigten, dass die Aufnahme von Nahrungsmitteln und Getränken den oralen pH-Wert vorübergehend beeinflussen würde33, was darauf hindeutet, dass der Sensor eine zuverlässige intraorale pH-Überwachung in Echtzeit durchführen kann.

Um die langfristigen Schwankungen der oralen Mikroumgebung zu untersuchen, die durch Ernährung und mikrobiellen Stoffwechsel beeinflusst werden, wurde der topische orale pH-Wert von Personen an derselben Stelle alle 2 Stunden am Tag mit dem Smart Dental Patch erfasst (Abb. 4c). Jede Überwachung dauerte drei Minuten (Ergänzende Abbildungen 15, 16) und der Durchschnittswert wurde als Erkennungsergebnis verwendet. Die topischen oralen pH-Werte der beiden Probanden lagen zunächst bei etwa 5,0 und blieben auch ohne Nahrungsaufnahme am Morgen stabil. Nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit zum Mittagessen sanken die pH-Werte bei ihnen offensichtlich auf 3,7 bzw. 4,0 und stiegen am Nachmittag leicht an. Nach einer weiteren kohlenhydratreichen Mahlzeit zum Abendessen wurden bei beiden Probanden weitere Tropfen des topischen oralen pH-Werts beobachtet. Der pH-Wert von Proband B sank deutlich von 4,5 auf 3,3. Am Ende des Tages war der pH-Wert von Proband A höher, während die orale Mikroumgebung von Proband B eine kontinuierliche Übersäuerung aufwies. Die pH-Werte beider Probanden sanken nach den Mahlzeiten, was durch den Stoffwechsel säurebildender Bakterien in Gegenwart fermentierbarer Speisereste verursacht wurde. Der pH-Wert schwankte zwischen den beiden Mahlzeiten, was auf die Pufferung des Speichels zurückzuführen war, da die Speichelsekretion eine wichtige Möglichkeit zur Regulierung des Mundmilieus durch den Wirt darstellte34.

Um die Sensorergebnisse zu validieren, wurde die Kariesaktivität der Freiwilligen mit einem kommerziellen kolorimetrischen Kit gemessen. Die Mundbakterien wurden von der Zahnoberfläche entnommen und 48 Stunden lang in dem Medium mit einem Säureindikator kultiviert. Der Test wurde häufig zur Unterstützung der klinischen Diagnose von Zahnkaries eingesetzt und wurde entwickelt, um die Fähigkeit der Mundbakterien zur Säureproduktion zu ermitteln, was sich in der Gelbfärbung des Säureindikators widerspiegelt9. Wie in Abb. 4d gezeigt, produzierte das orale Mikrobiom von Proband B nach der gleichen Kultivierungszeit mehr Säure als Proband A. Die Testergebnisse stimmten mit der Erkennung der entwickelten Sensoren überein. Es zeigte sich, dass Proband B eine höhere Kariesaktivität aufwies als Proband A und anfälliger für Zahnkaries war. Neben der mikrobiellen Zusammensetzung wurde das Kariesrisiko insbesondere durch viele andere Faktoren bestimmt, darunter Ernährungsgewohnheiten, Nahrungsaufnahme, Speichelpufferkapazität und genetische Faktoren, die alle einen direkten Einfluss auf die Kariesaktivität hatten und von Person zu Person unterschiedlich waren35. Es wäre notwendig, den Zustand der oralen Mikroumgebung des Einzelnen in Echtzeit zu ermitteln, um das Kariesrisiko für die personalisierte Zahnpflege zu analysieren. Im Vergleich zum herkömmlichen zeitaufwändigen Kultivierungstest bot das Smart Dental Patch eine effiziente und zuverlässige Lösung für die Beurteilung der Kariesaktivität in der Mundhöhle.

Eine frühzeitige Erkennung und Überwachung der Kariesläsion wird dringend empfohlen, anstatt auf die Bildung einer Karies zu warten, insbesondere bei Personen, die anfällig für Zahnkaries sind4. Wenn zuckerreiche Nahrung häufig verzehrt wurde oder die Speichelsekretion nicht ausreichte, um die Säuren zu neutralisieren, kam es zu einer stärkeren und häufigeren Ansäuerung der oralen Mikroumgebung, was zu einer kontinuierlichen Demineralisierung des Zahnschmelzes führte. Ohne rechtzeitige Intervention und Behandlung könnte die Karies schnell fortschreiten. Allerdings waren die frühen Veränderungen des Zahnschmelzes bei der herkömmlichen klinischen Sichtprüfung oft nicht erkennbar. Daher wäre die In-situ-Überwachung des topischen pH-Werts auf der Zahnoberfläche mit dem in der Studie entwickelten Smart Dental Patch von Vorteil für die Kariesprävention, da es eine direkte Echtzeit-Reflexion des Zahnschmelzstatus ermöglicht. Wenn die saure Mundmikroumgebung häufig beobachtet wurde, sendete das Smartphone eine Warnung, dass eine Mundreinigung sowie eine Fluoridbehandlung erforderlich seien.

Da die Fluoridexposition eine der wirksamsten Strategien zur Behandlung von Zahnkaries im Frühstadium war, wurde für die bedarfsgesteuerte Behandlung von Kariesläsionen ein elektrisch gesteuertes Arzneimittelabgabemodul in das Zahnpflaster integriert. Sobald der Behandlungsbefehl über das Smartphone gegeben wurde, konnten die Fluoride durch das an den Elektroden angelegte negative Potenzial lokal auf der Zahnoberfläche freigesetzt werden (Abb. 5a). Wenn das miniaturisierte NFC-fähige Zahnpflastersystem im NFC-Erfassungsbereich des Smartphones platziert wurde, stieg das Potenzial der Arzneimittelelektrode schnell auf das eingestellte Ausgangspotenzial an und blieb stabil (ergänzende Abbildung 17). Um die Lieferleistungen des Moduls sicherzustellen, wurden die Auswirkungen von Synthesezeit, natürlicher Freisetzung und Freisetzungspotential untersucht. Zur Bestimmung der Fluoride wurde der spektrophotometrische Fluorreagenzien-Assay übernommen. Zwischen der Absorption des Fluoridkomplexes bei 614 nm und der Konzentration der Fluoride wurde eine Kalibrierungskurve erstellt, die den Nachweisbereich von 5 bis 100 μM abdeckte (Abb. 5b). Die Fluoride wurden durch die Polymerisation von PPy auf die Arbeitselektrode geladen. Um den Einfluss der Synthesezeit zu untersuchen, wurde der In-situ-Polymerisations- und Dotierungsprozess von PPy/F auf Elektroden 5, 10, 15 bzw. 20 Minuten lang durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Menge der auf die Elektroden geladenen Fluoride mit der Synthesezeit zunahm (Abb. 5c). Als typischstes und gebräuchlichstes Medikament zur Zahnkariesprävention könnten Fluoride bereits in Konzentrationen von nur 1 ppm36 die Säureproduktion durch kariogene Bakterien hemmen. Die wahrscheinliche toxische Dosis, die eine akute Toxizität auslösen könnte und eine sofortige Behandlung erfordert, wurde mit 5 mg/kg Körpermasse definiert37. Die langfristige Exposition bei einer Dosis von 5–10 mg/Tag könnte zu chronischer Toxizität für Zähne und Knochen führen20. Unter Berücksichtigung der Leistung der Elektrode, der wirksamen Fluoridmengen und der sicheren Fluoridmengen wurden in dieser Studie daher 20 Minuten als Polymerisationszeit von PPy für die entwickelte Elektrode angenommen (ergänzende Abbildung 18). Aufgrund des Diffusionseffekts würden sich die im PPy dotierten Fluoride mit der Zeit spontan freisetzen. Um die Kontrolle der Arzneimittelabgabe zu verbessern, wurde das PPy/F mit einer weiteren PPy/PSS-Schicht überzogen, um eine Doppelschichtstruktur zu bilden, die die spontane Freisetzung reduzieren sollte. Wie in Abb. 5d gezeigt, betrug die Gesamtmenge an Fluoriden, die spontan von der einschichtigen Elektrode (PPy/F) freigesetzt wurden, 27,9 nmol in 3 Stunden, während die von der zweischichtigen Elektrode freigesetzte Menge 18,4 nmol betrug. Somit könnte die Modifikation der PPy/PSS-Schicht die spontane Freisetzung von Fluoriden reduzieren.

a Schematische Darstellung der elektrisch gesteuerten Freisetzung von Fluoriden aus dem Arzneimittelabgabemodul. Nach Erteilung des Behandlungsbefehls konnten die Fluoride durch das an den Elektroden angelegte negative Potenzial lokal auf der Zahnoberfläche freigesetzt werden. b Transmissionsspektren des Fluoridkomplexes mit Fluoriden im Bereich von 5 bis 100 μM. Der Einschub war die Kalibrierungskurve zwischen der Absorption des Fluoridkomplexes bei 614 nm und der Konzentration der Fluoride. c Einfluss der Synthesezeit auf die Menge der auf den Elektroden geladenen Fluoride. d Menge an Fluoriden, die spontan von verschiedenen Elektroden freigesetzt werden, einschließlich Monoschicht-Elektrode (modifiziert nur mit PPy/F) und Doppelschicht-Elektrode (modifiziert sowohl mit PPy/PSS als auch PPy/F). e Einfluss des Freisetzungspotentials auf die Menge der von den Elektroden freigesetzten Fluoride. f Vergleich der Freisetzungsrate zwischen der spontanen Freisetzung und der elektrischen Stimulation. Die Freisetzungsrate wurde als die Fluoridmenge definiert, die pro Minute von der Medikamentenabgabeelektrode bei spontaner Freisetzung oder elektrischer Stimulation freigesetzt wird. Der Einschub zeigte die Echtzeit-Freisetzungsmengen der Fluoride unter der abwechselnden Wirkung der spontanen Freisetzung und der elektrischen Stimulation (rot). Die elektrische Stimulation war ein konstantes Potential von −0,9 V (grün). g Konfokale Laser-Scanning-Mikroskopie (CLSM)-Bilder von S. mutans-Proben, die mit dem Bakterienlebensfähigkeitskit gefärbt wurden, zur Bewertung der antibakteriellen Aktivität des Arzneimittelabgabemoduls. Die Bakterien mit einer intakten Zellmembran wurden durch die SYTO 9-Nukleinsäurefärbung grün gefärbt, während die toten oder sterbenden Bakterien mit einer beschädigten Membran durch die Propidiumiodid (PI)-Nukleinsäurefärbung rot gefärbt wurden. Die Zusammenführung bezog sich auf die Überlappung zweier Fluoreszenzbilder. Maßstabsbalken, 20 μm. Fehlerbalken zeigten Standardabweichungen an.

Wenn ein Potenzial von NFC angelegt wurde, dissoziierten die Fluoride unter der elektrischen Kraft von der Hauptkette des Polymers, wobei das PPy von einem oxidierten Zustand in einen reduzierten Zustand wechselte. Der Effekt des Freisetzungspotentials wurde durch Anlegen unterschiedlicher Spannungen an die Arbeitselektrode untersucht. Jede elektrische Stimulation dauerte drei Minuten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Menge der abgegebenen Fluoride durch Anpassung des Freisetzungspotentials gut reguliert werden konnte (Abb. 5e). Um den elektrisch gesteuerten Abgabeprozess der Fluoride dynamisch zu bewerten, wurde periodisch ein Potential von –0,9 V an die Elektroden angelegt. Die Freisetzungsrate unter der elektrischen Stimulation war offensichtlich höher als die spontane Freisetzung, was weiter auf die gute Regulierungsfähigkeit des Arzneimittelabgabemoduls bei der Freisetzung von Fluoriden hinweist (Abb. 5f). Für jede Stimulationsperiode wurde der Strom aufgezeichnet, der etwa 20 μA erreichte, wenn die Fluoride stabil kontrolliert und abgegeben wurden (ergänzende Abbildung 19). Der Stromverbrauch des Abgabemoduls lag unter 30 μW, was mit dem miniaturisierten NFC-fähigen Dental-Patch-System möglich war. Mit den Vorteilen einer guten Steuerbarkeit und eines geringen Stromverbrauchs wäre die elektrisch gesteuerte Arzneimittelabgabe auf Basis eines leitenden Polymers eine ideale Lösung für die topische bedarfsgerechte Fluoridabgabe in die Mundhöhle.

Um die antibakterielle Aktivität des elektrisch gesteuerten Fluoridabgabemoduls zu bewerten, wurden die repräsentativen kariogenen Bakterien, S. mutans, in dem Medium mit den von den Elektroden abgegebenen Fluoriden kultiviert. Die Bakterienpopulationen wurden mit einem Bakterienlebensfähigkeitskit gefärbt und mit konfokaler Laser-Scanning-Mikroskopie (CLSM) beobachtet (Abb. 5g). Die Bakterien mit einer intakten Zellmembran wurden grün gefärbt, während die toten oder sterbenden Bakterien mit einer beschädigten Membran rot gefärbt waren. Das CLSM-Bild zeigte, dass die Dichte der S. mutans-Populationen in der behandelten Gruppe geringer war als in der Kontrollgruppe. Außerdem gab es in der Kontrollgruppe keine offensichtlichen toten Bakterien, während in der behandelten Gruppe geschädigte Bakterien beobachtet werden konnten. Die Wirkung von Fluoriden hing mit der Konzentration zusammen, die vom Volumen der Lösung auf der Zahnoberfläche abhängen würde (ergänzende Abbildung 20). Fluoride könnten den Stoffwechsel kariesbedingter Bakterien beeinträchtigen und so die Säureproduktion hemmen und den pH-Wert der Mikroumgebung aufrechterhalten oder sogar wiederherstellen (ergänzende Abbildung 21). Die Ergebnisse zeigten, dass das System das Wachstum kariesbedingter Bakterien hemmen konnte. Darüber hinaus wurde weithin nachgewiesen, dass Fluoride bei der Eindämmung und Umkehrung des Kariesstadiums wirksam sind38,39. Als Katalysator unterstützten Fluoride die Wiederablagerung von Kalzium und Phosphat im Zahn. Folglich könnte das entwickelte Arzneimittelabgabemodul Fluoride unter elektrischer Kontrolle freisetzen und so eine wirksame Behandlung von Kariesläsionen ermöglichen. Im Vergleich zur herkömmlichen Fluoridbelastung durch Zahnpasta und Mundwasser ermöglichte das elektrisch gesteuerte Fluoridabgabemodul mit Unterstützung eines tragbaren Zahnpflastersystems eine nachhaltige und bedarfsgerechte Arzneimittelabgabe in die Mundhöhle. Die topisch kontrollierte Verabreichung auf der Grundlage der Sensorergebnisse förderte nicht nur die effiziente Nutzung der Fluoride, sondern verringerte auch das Risiko einer Zahnfluorose und mikrobiellen Erkrankungen, die durch übermäßigen Fluoridgebrauch verursacht werden.

Angesichts der zunehmenden Bedenken hinsichtlich der Mundgesundheit verlagerte sich die Behandlung von Zahnkaries von einer reaktiven Intervention hin zu einer proaktiven Prävention40. In den letzten Jahren wurden Anstrengungen unternommen, hochempfindliche Sensoren zu entwickeln, um den Anforderungen einer möglichst frühen Erkennung der unsichtbaren Kariesläsion gerecht zu werden. Zusätzlich zum oben erwähnten Kariesaktivitätstest wurde ein fluoreszierender Mundschutz entwickelt, um die Freisetzung flüchtiger Schwefelverbindungen aus den Läsionsstellen zu erkennen41. Außerdem wurde eine farbverändernde Zahnseide mit kolorimetrischen Sensormischungen auf Biomaterialbasis für die orale pH-Erkennung hergestellt42. In dieser Studie wurde ein intelligentes tragbares Zahnpflastersystem für die gleichzeitige Überwachung und Behandlung von Zahnkaries vorgeschlagen. Da aufgrund einer Mikrobiom-Dysbiose lokal in der oralen Mikroumgebung des Zahnschmelzes Kariesläsionen auftraten, wurde die vollständig integrierte intraorale tragbare Elektronik als flexibel, miniaturisiert und leicht charakterisiert, die konform am Zahn befestigt werden konnte. Das System befasste sich mit den Herausforderungen der In-situ-Erkennung und Abgabe von Arzneimitteln lokal in der Mundhöhle. Durch Echtzeitüberwachung der Mikroumgebung und bedarfsgesteuerte Fluoridabgabe konnte das Zahnpflaster die unsichtbare Läsion rechtzeitig erkennen und behandeln, anstatt auf die Bildung eines Hohlraums zu warten, was eine neuartige Strategie zur klinischen und familiären Kariesprävention darstellte.

Abgesehen von den Säureschwankungen, die durch azidogene Bakterien im Zusammenhang mit Zahnkaries verursacht werden, gab es in der oralen Mikroumgebung zahlreiche mikrobiombezogene Biomarker wie Metaboliten, Antikörper und Enzyme, die Einblicke in die Gesundheitsinformationen auf molekularer Ebene liefern könnten43,44. Die Mundhöhle verfügte nach dem Darm über das zweitgrößte und vielfältigste Mikrobiom des Körpers, dessen Anatomie charakteristisch war und Zähne, Zahnfleisch, Zunge, Gaumen und Mundschleimhaut umfasste2. Verschiedene Teile der Mundhöhle waren mit unterschiedlichen mikrobiellen Gemeinschaften besiedelt, die sowohl für die orale als auch für die systemische Gesundheit von entscheidender Bedeutung waren. Beispielsweise war Parodontitis eine weitere häufige orale Erkrankung, die durch mikrobielle Dysbiose mit der Ansammlung pathogener Bakterien um den Zahnfleischsulcus verursacht wurde45. Angesichts der Fähigkeit, eine lokale In-situ-Erkennung und -Behandlung bereitzustellen, wurde erwartet, dass das intelligente Zahnpflaster durch die Verbindung mit verschiedenen Teilen in der Mundhöhle die Anwendungsmöglichkeiten bei der Überwachung und Regulierung verschiedener Mikroumgebungen erweitern würde. Aufgrund der Designflexibilität des Mikrocontrollers könnten andere typische elektrochemische Methoden, einschließlich zyklischer Voltammetrie, differentieller Pulsvoltammetrie und Chronoamperometrie, auf dem Zahnpflaster für quantitative Echtzeitanalysen weiterentwickelt werden. Je nach therapeutischem Bedarf könnten bestimmte Medikamente wie Antibiotika selektiv auf das Pflaster aufgetragen werden, um eine elektrisch gesteuerte topische Medikamentenabgabe zu ermöglichen. Als Proof-of-Concept diente das vorgeschlagene intraorale tragbare Zahnpflastersystem als inspirierende diagnostische und therapeutische mobile Gesundheitsplattform für orale Erkrankungen und beleuchtete tragbare medizinische Elektronik auf der Grundlage der Überwachung des Mikrobiomstoffwechsels für die personalisierte Medizin.

Trotz der erfolgreichen Realisierung und Validierung eines tragbaren, flexiblen Zahnpflastersystems müssen einige Probleme noch weiter verbessert werden. Erstens kann die Verbindung zwischen dem Stromkreis und der Elektrode im Hinblick auf die kommerzielle praktische Nutzung lösbare Verbindungen wie eine magnetisch leitende Verbindung oder eine steckbare leitende Verbindung anstelle von Festschweißen annehmen. Ein solches wiederverwendbares Design der Schaltung wird die Kosten der Anwendung effektiv senken. Zweitens könnten der Benutzerkomfort und die Sicherheit weiter optimiert werden, indem die Eigenschaften der weichen Einkapselungsmaterialien umfassend berücksichtigt werden, einschließlich der Biokompatibilität, Steifigkeit, Durchlässigkeit und reversiblen Adhäsionsfähigkeit. Zudem hatte der Einsatz von NFC zwangsläufig eine kurze Kommunikationsdistanz zur Folge, die größtenteils auf das eingebaute NFC-Modul des kommerziellen Smartphones beschränkt war. Mobile Endgeräte mit größerer NFC-Lesespule können zur Verbesserung der Praktikabilität individuell angepasst werden.

Zusammenfassend wurde ein tragbares intraorales theranostisches Zahnpflastersystem mit einem elektrochemischen Sensor und einem elektrisch gesteuerten Fluoridabgabemodul für die In-situ-Überwachung und bedarfsgerechte Behandlung von Kariesläsionen entwickelt. Die In-vitro-Experimente mit kariogenen Bakterien und Versuche am Menschen zeigten, dass der Sensor eine hohe Empfindlichkeit und Zuverlässigkeit für die Echtzeiterkennung der Schwankungen der topischen oralen Mikroumgebung aufweist. Die unter der Spannungsstimulation freigesetzten Fluoride zeigten eine gute antibakterielle Aktivität. Sowohl die Überwachungs- als auch die Therapiemodule wurden drahtlos von einem NFC-fähigen Smartphone gesteuert und mit Strom versorgt, was eine rechtzeitige Fluoridbehandlung basierend auf den vom Sensor erfassten Signalen ermöglichte. Dieses Point-of-Care-System bot Möglichkeiten für intraorale tragbare Elektronik, um eine Echtzeitüberwachung von Biomarkern und bedarfsgesteuerten Medikamenten für personalisierte Gesundheitsanwendungen zu erreichen.

Die batterielose und drahtlose flexible Leiterplatte wurde für die elektrochemische Erfassung und elektrisch gesteuerte Arzneimittelabgabe entwickelt. Zu den elektronischen Komponenten gehörten der NFC-Chip (NT3H2111, NXP Semiconductor, Niederlande), der MCU-Chip (MSP430FR2355, Texas Instruments, USA), Widerstände und Kondensatoren. Der NFC-Chip und die Antenne wurden als Energiegewinnungslösung für das gesamte System übernommen. Die mit 12-Bit-ADC, 12-Bit-DAC und Verstärker integrierte MCU wurde für die Realisierung einer Potentiometrie mit offenem Schaltkreis zur pH-Messung und der Spannungsstimulation für die Arzneimittelabgabe programmiert.

Ein mit PI ummantelter Kupferdraht wurde mit dem FPCB-Verfahren hergestellt und durch Laserschneiden in die Serpentinenform gebracht. Die leitfähige Kohlenstofftinte und die leitfähige Ag/AgCl-Tinte (Gwent Electronic Materials Ltd., UK) wurden auf die leitfähigen Stellen als Arbeitselektrode bzw. Referenzelektrode gedruckt. Das Elektrodenarray wurde mit PDMS-Filmen eingekapselt. Alle Modifikationen wurden mit einer elektrochemischen Workstation (CHI660, CH Instruments, USA) durchgeführt. Die Modifikationen wurden in einer Drei-Elektroden-Konfiguration mit einer kommerziellen Ag/AgCl-Referenzelektrode und einer kommerziellen Platin-Gegenelektrode (CH Instruments, USA) durchgeführt.

Für den pH-Sensor wurden zunächst Goldnanopartikel auf der Arbeitselektrode abgeschieden, um die Leitfähigkeit durch Chronoamperometrie zu verbessern. Die Chlorgoldsäurelösung (0,05 Gew.-%) mit Natriumsulfat (0,05 M) als Grundelektrolyt wurde hergestellt. Zur Reduktion und Abscheidung von Goldnanopartikeln wurde 100 s lang ein konstantes Potential von −0,4 V an die Elektroden in der Lösung angelegt. Anschließend wurde PANi als H+-Sensorschicht abgeschieden. Das Anilin (0,1 M) wurde in Schwefelsäurelösung (0,5 M) gelöst, zu PANi polymerisiert und durch zyklische Voltammetrie elektrolytisch auf der Arbeitselektrode abgeschieden. Der Scan wurde von −0,2 bis 1 V mit einer Rate von 100 mV s−1 für 20 Segmente durchgeführt. Die Referenzelektrode wurde mit einer Schicht der PVB-Mischung beschichtet. PVB (79,1 mg), Natriumchlorid (50 mg), mehrwandige Kohlenstoffnanoröhren (0,2 mg) und Poly(ethylenglykol)-block-poly(propylenglykol)-block-poly(ethylenglykol) (2 mg) wurden hinzugefügt Methanol (1 ml) gelöst und über Nacht magnetisch gerührt. Die PVB-Mischung (3 μl) wurde dann auf die Referenzelektrode getropft und bei Raumtemperatur getrocknet.

Für die Medikamentenabgabeelektrode wurde PPy/F elektrochemisch polymerisiert und durch Chronopotentiometrie auf der Arbeitselektrode abgeschieden. Es wurde eine gemischte Lösung hergestellt, die Pyrrol (0,2 M) und Natriumfluorid (0,2 M) enthielt. An die Elektroden wurde 20 Minuten lang eine konstante Stromdichte von 2 mA cm−2 angelegt. Dann wurde PPy/PSS auf die gleiche Weise als Deckschicht modifiziert. Eine konstante Stromdichte von 2 mA cm-2 wurde 20 Minuten lang an die Elektroden in der Mischlösung mit Pyrrol (0,2 M) und PSS (0,05 M) angelegt.

Die Oberflächenmorphologie der Elektroden wurde durch SEM (SU8010, Hitachi, Japan) charakterisiert. Die Elementzusammensetzung von mit Fluoriden dotiertem PPy wurde von EDS (Oxford-Inc., UK) identifiziert.

Die Eigenschaften des pH-Sensors, einschließlich Empfindlichkeit, Linearität und Wiederholbarkeit, wurden durch die Messung des Leerlaufpotentials mit der gefertigten Leiterplatte charakterisiert. Für die Charakterisierung wurden Mcllvaine-Puffer mit pH-Werten im Bereich von 3 bis 8 vorbereitet und mit einem pH-Meter (Mettler Toledo, USA) kalibriert. Die Selektivität des Sensors wurde mit der elektrochemischen Workstation getestet. Für den Selektivitätstest wurde eine gemischte Lösung hergestellt, die K+ (20 mM), Ca2+ (1 mM), Na+ (15 mM) und Mg2+ (0,2 mM) enthielt.

Der entwickelte Sensor wurde validiert, indem der Säurebildungsprozess des Zahnbelags in vitro nachgewiesen wurde. Die Schmelzscheiben der kariesfreien menschlichen Backenzähne wurden poliert, mit Ultraschall gereinigt, mit UV-Licht desinfiziert und in eine Platte mit sechs Vertiefungen gelegt. Der mit Gehirn-Herz-Infusionsbrühe (BHI, QDRS Biotec, China) kultivierte S. mutans (UA159) wurde zur Bildung des Zahnbelags verwendet. Die Bakterienkonzentration wurde mit BHI, das 1 % Saccharose enthielt, auf 1,0 × 109 KBE ml–1 eingestellt. Die Bakteriensuspension (6 ml) wurde in die Vertiefung mit der Schmelzscheibe gesät. Die Bakterien wurden 10 Stunden lang statisch bei 37 °C inkubiert. Der pH-Sensor wurde kalibriert und zur Überwachung der pH-Schwankung der Kulturmediumumgebung eingesetzt. Aufgrund der kontinuierlichen Langzeittests im Inkubator wurde die Platine über den seriellen USB-Anschluss vom Laptop mit Strom versorgt. Transwell-Einsätze wurden verwendet, um das langfristige Biofouling der Elektrode zu verhindern. Die pH-Werte wurden mit einem handelsüblichen pH-Meter in den verschiedenen Inkubationsstadien validiert. Die in den verschiedenen Stadien in Bakteriensuspensionen inkubierten Schmelzscheiben wurden mittels REM analysiert, um den Zustand des Plaquewachstums zu charakterisieren.

Bei einwilligenden Personen wurde eine intraorale Überwachung der oralen Mikroumgebung durchgeführt. Das Forschungsprotokoll wurde von der Ethikkommission des College of Biomedical Engineering & Instrument Science der Zhejiang-Universität genehmigt. Vor den Experimenten wurden alle Materialien UV-desinfiziert und der pH-Sensor kalibriert. Das Zahnpflaster wurde mit einem transparenten Zahnstreifen (Whitestrips, Crest, USA) an der Zahnoberfläche befestigt, der in der feuchten oralen Mikroumgebung getragen werden konnte. Der topische orale pH-Wert konnte überwacht werden, wenn die Person nicht aß. Die Auswirkung einer temporären Diät auf die orale Mikroumgebung wurde untersucht, indem der orale pH-Wert aufgezeichnet wurde, nachdem die Freiwilligen Getränke mit unterschiedlichem pH-Wert konsumiert hatten. Anschließend wurde der Sensor angebracht, um die topische orale pH-Schwankung im Laufe des Tages aufzuzeichnen. Der pH-Wert wurde alle 2 Stunden am Tag vom Pflaster erfasst. Jede Überwachung dauerte 3 Minuten und der Durchschnittswert wurde als Erkennungsergebnis verwendet. Zur Validierung der Sensorergebnisse wurde ein kommerzielles Testkit für die Zahnkariesaktivität, Cariostat (Gangda Medical, China), verwendet, um die säurebildende Kapazität des oralen Mikrobioms von Freiwilligen zu bewerten. Die Mundbakterien wurden von der Zahnoberfläche entnommen und 48 Stunden lang in dem Medium mit einem Säureindikator kultiviert.

Die in den Medikamentenverabreichungselektroden geladenen Fluoride wurden durch die Spannungsstimulation freigesetzt. Die Auswirkungen der Synthesezeit, der natürlichen Freisetzung und des Freisetzungspotentials auf das elektrisch gesteuerte Arzneimittelabgabemodul wurden bewertet. Fluoride wurden durch einen spektrophotometrischen Fluorreagenztest quantifiziert. 1,2-Dihydroxyanthrachinonyl-3-methylamin-N,N-diessigsäure (Fluorreagenzien, 1 mM), Acetatpuffer (pH = 4,1), Aceton und Lanthannitrat (1 mM) wurden zunächst im Volumenverhältnis 3 gemischt: 1:3:3 als chromogener Wirkstoff für Fluoride. Die Probe, das chromogene Mittel und das entionisierte Wasser wurden dann im Volumenverhältnis 2:2:1 gemischt und 30 Minuten im Dunkeln inkubiert. Die Transmissionsspektren der Mischung wurden zur Quantifizierung von Fluoriden mit einem Ultraviolett-sichtbaren Spektrometer (USB 2000 +, Ocean Optics, USA) erhalten. Zur Erstellung der Kalibrierungskurve wurde Natriumfluorid mit einer Konzentration zwischen 0,005 und 0,1 mM getestet.

Die antibakterielle Aktivität des Arzneimittelabgabemoduls wurde bewertet. Die Deckgläser (8 cm Durchmesser) wurden nach UV-Desinfektion in eine 48-Well-Platte gelegt. Die S. mutans-Bakteriensuspension (1,0 × 107 KBE ml–1, 400 μl) mit BHI, das 1 % Saccharose enthielt, wurde in die Vertiefung geimpft. Das Medikament wurde unter elektrischer Stimulation in den Brunnen abgegeben. Nach 24-stündiger statischer Inkubation bei 37 ° C wurden die Proben mit den LIVE/DEAD BacLight-Lebensfähigkeitskits für Bakterien (L7012, Thermo Fisher, USA) gefärbt. Die Fluoreszenz wurde mittels konfokaler Laser-Scanning-Mikroskopie (Leica, Deutschland) beobachtet.

Die Daten, die den Befund dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81971703, 81801793) und dem National Key Research and Development Program (Grant No. 2018YFC1707701) unterstützt.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Zhenghan Shi, Yanli Lu.

Biosensor National Special Laboratory, Schlüssellabor für biomedizinische Technik des Bildungsministeriums, Abteilung für biomedizinische Technik, Zhejiang-Universität, Hangzhou, 310027, VR China

Zhenghan Shi, Yanli Lu, Shuying Shen, Yue Wu, Jingjiang Lv, Xin Li, Zupeng Yan, Zijian An, Chaobo Dai, Fenni Zhang und Qingjun Liu

Stomatologisches Krankenhaus, Medizinische Fakultät, Zhejiang-Universität, Hangzhou, 310016, VR China

Yi Xu, Chang Shu und Lingkai Su

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ZS und YL haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen. ZS, YL und QL konzipierten das Projekt. ZS, SS, YX, CS, YW, JL, XL, ZY, ZA und CD führten die Experimente durch. ZS, YL, SS, LS und FZ analysierten die Daten. ZS, YL und QL haben den Artikel geschrieben, überprüft und bearbeitet. Alle Autoren konzipierten die Experimente und trugen zur Diskussion und Kommentierung des Manuskripts bei.

Korrespondenz mit Qingjun Liu.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Shi, Z., Lu, Y., Shen, S. et al. Tragbares, batterieloses theranostisches Zahnpflaster für die drahtlose intraorale Wahrnehmung und Medikamentenabgabe. npj Flex Electron 6, 49 (2022). https://doi.org/10.1038/s41528-022-00185-5

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Eingegangen: 11. März 2022

Angenommen: 03. Juni 2022

Veröffentlicht: 20. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41528-022-00185-5

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